原标题：重磅！柳叶刀正式发文：承认国际上第 2 例 HIV 治好事例
2020 年 3 月 10 日，Ravindra K. Gupta 团队在 Lancet HIV 宣布题为 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report 的研讨 [2]，跟进了上一年那位奇特的「伦敦患者」医治最新发展。
在这项最新研讨中，作者对患者病况改进的评价从「长时刻缓解」改为了「治好」，并承认 「伦敦患者」是国际上第 2 例被治好的艾滋病患者。
图源： Lancet HIV
「柏林患者」不再孑立
1995 年，一位名叫蒂莫西・雷・布朗（Timothy Ray Brown）的男性被确诊患上艾滋病。困难求生十一年后，不幸的布朗再被确诊为急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML），死神的镰刀总算挥向了这位苟延残喘的艾滋病患者。
在街头浅笑的达观的 Timothy
但布朗和他的医师并没束手待毙，来自柏林的医师 Gero Hütter 决议进行一次斗胆的医治，他从 60 名骨髓捐赠者中挑选出一名特别的捐赠者，这名捐赠者带着 CCR5-Δ32 骤变。
CCR5 此前被现北京大学邓宏魁教授证明是 HIV 病毒侵入 Τ 细胞的首要受体。有 1% 的欧洲人天然生成带着 CCR5-Δ32 的骤变。后来的研讨发现，这种骤变让他们先天对 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。
邓宏魁教授此前相关论文，图源：Nature
布朗的骨髓移植手术十分成功，他的白血病也随即康复。更令人惊奇的是，他体内的 ΗΙV 病毒下降到了检测不到的水平，也无需再服用抗逆转录病毒（ART）来按捺 ΗΙV 病毒，布朗也存活至今。
在 2019 年 3 月 8 号曾经，布朗被以为是国际上第一位也是仅有一位被治好的艾滋病患者，也因而被称为「柏林患者」。
上一年 3 月 8 号，剑桥大学的 Ravindra K. Gupta 教授带领团队在 Nature 宣布了题为 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation的论文 [1]，让孤单的柏林患者有了陪同。
图源： Nature
文章报导英国伦敦一位一同患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病的患者在承受来历于 CCR5-Δ32 捐赠者的造血干细胞移植后的 16 个月内，不只霍奇金淋巴瘤康复了，患者血液内也没有再发现艾滋病病毒。
随后该患者进行了中止服用 ΑRT 药物 18 个月，在论文投稿前血液内也没有发现艾滋病病毒。研讨人员以为这位「伦敦患者」的艾滋病得到了「长时刻缓解」，他有很大的或许性成为艾滋病被治好的第二例患者。
时隔一年，「伦敦患者」终究被承以为国际上第 2 例被治好的艾滋病患者。
「伦敦患者」用 30 个月重现奇观
图源： Lancet HIV
在此前 Nature 的文章中，研讨人员只报导了中止服用 ART 药物后 18 个月血浆中的 HIV 病毒载量。本次文章跟进报导了 19 年 3 月到 20 年 3 月之间的发展，将时刻延伸到了 30 个月。
在新增的 12 个月期间，血浆中 HIV 病毒载量仍旧低于检测限而无法被检测到。移植造血干细胞构成的嵌合现象仍然可以到达 99% 的份额；患者的 CD4 细胞数也康复到正常水平。
患者在这期间体内仍旧呈现了和 Nature 报导中相同的第四型人类疱疹病毒（Epstein–Barr virus，EBV) 和巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV），但 CMV 病毒载量在移植 18 月后下降。
患者在这期间没有服用免疫按捺药物，并没再次呈现移植物抗宿主反响（graft versus host disease）。微滴数字 PCR（Droplet Digital PCR）显现 CD4 T 细胞中无法检出 HIV1 前病毒的长结尾重复序列（HIV-1 LTR），但在回忆 T 细胞中检测到少数的 HIV-1 LTR。
在 Nature 研讨中检测血浆的基础上，研讨人员在此次研讨中特意检测了多个 HIV 埋伏库中是不是真的存在 HIV 病毒。精液、脑脊液和穿刺安排活检中 HIV 病毒载量都低于检测限，呈现阴性。
淋巴结中检出少数 HIV 膜糖蛋白基因（env）、LRT 和结构蛋白基因（gag），但没有检测到的 DNA 整合酶，证明 HIV 基因组含量低且不完好。RT-PCR 也显现出类似的成果，一同证明了 HIV 包装信号 ψ 的缺失。这在某种程度上预示着这些少数的 HIV 基因不足以导致 HIV 复发。
图源： Lancet HIV
研讨人员随后检测了患者体内 CD4 和 CD8 T 细胞对 HIV gag, EBV 和 CMV 的特异性免疫反响。发现患者的 T 细胞只对 EBV 和 CMV 发生免疫应对，而对 HIV gag 无呼应。
图源： Lancet HIV
进一步研讨发现，虽然患者体内仍旧存在一定量的 HIV 抗体，但这些抗体亲和力呈现了显着的下降，这些依据一同证明了该患者的艾滋病现已取得临床治好。
图源： Lancet HIV
研讨人员运用数学模型对患者平缓的概率进行模仿，以为在 90% 嵌合的情况下完成「长时刻缓解」的概率高于 99%。而现在该患者嵌合率长时刻稳定在 99%，作者依据此前「柏林患者」的医治史以为，「伦敦患者」的艾滋病现已被治好。
该论文再次证明了运用 CCR5 骤变的造血干细胞移植医治艾滋病的或许，也为往后相关疗法的临床施行供给了经历和指引。
更重要的是，在 HIV 疫苗和药物研讨屡败屡战的今日，「柏林患者」的奇观被「伦敦患者」重现，给了全国际 3800 万艾滋病患者带来新的期望。
CCR5 的故事仍在持续
由于艾滋病现在暂时没有有用治好办法，人们对艾滋病的观点现已到了谈「艾」色变的境地。每次关于艾滋病的发展都能在学术界表里引发火热的评论，近几年来关于 CCR5 的故事更是跌宕起伏。
在「伦敦患者」被报导之前，南边科技大学的贺建奎教授就运用了如日中天的 CRISPR 技能对艾滋病患者的胎儿进行了基因修改。
他敲除了婴儿体内 CCR5 以让婴儿取得类似于「柏林患者」和 CCR5-Δ32 骤变带着者相同的艾滋病免疫。可他冒进的行为由于道德学争议和假造试验道德批阅手续引发了国际科学界的震动以及一切科学家的声讨。上一年，贺建奎因而被判入狱三年。
图源： Nature Medicine
在贺建奎事情和「伦敦患者」发布之后，学界对 CCR5-Δ32 骤变的安全性展开了研讨。
来自加州大学伯克利分校的 Rasmus Nielsen 和 Xinzhu Wei 在 Nature Medicine 宣布了题为 CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的论文 [3]，报导 CCR5-∆32 纯合子会导致 21% 的全因死亡率的添加。该论文引发热议后，由于数据和其他研讨抵触且剖析办法有误终究被撤稿。
图源： Nature Medicine
戏剧性的是，几月后包含该文原作者在内的研讨人员在从头剖析数据后再次在 Nature Medicine 宣布了题为 No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章 [4]，声明没有依据标明 CCR5-∆32 骤变会影响带着者的寿数，为相关研讨扫清了部分妨碍。
图源： NEJM
除了运用 CCR5-∆32 骤变带着者的造血干细胞，CCR5 的发现者，北京大学邓宏魁教授的研讨组、解放军总医院第五医学中心陈虎研讨组及首都医科大学隶属北京佑安医院吴昊研讨组协作，在 ΝΕJM 宣布了题为 CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia [5]的研讨，报导了运用 CRISPR 技能修改造血干细胞中的 CCR5 后进行移植以躲避道德学和安全问题的办法，该办法有望将「柏林患者」和「伦敦患者」量产，协助更多的艾滋病患者。虽然研讨中的修改功率不高，但该技能的安全性和潜力现已在研讨中得到证明。
本次「伦敦患者」被治好也进一步证明，邓宏魁教授和不幸病逝的陈虎教授挑选的路途是正确的。（责任修改：Ivan、dxylc）
题图来历：图虫构思
参阅来历：
1.Gupta, R.K., et al., HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature, 2019. 568(7751): p. 244-248.
2.Gupta, R.K., et al., Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV, 2020.
3.Wei, X. and R. Nielsen, CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine, 2019. 25(6): p. 909-910.
4.Maier, R., et al., No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nature Medicine, 2020. 26(2): p. 178-180.
5.Xu, L., et al., CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine, 2019. 381(13): p. 1240-1247.
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